Серіал розповідає про доктора Деніела Пірса — талановитого, але ексцентричного нейрофізіолога, якого запросили в ФБР для надання допомоги в розслідуванні найбільш складних справ. Доктор Пірс працює в тісній співпраці з Кейт Моретті, колишньою студенткою, яка і завербувала його для роботи з Бюро. Також у команді є Макс Левікі — асистент доктора Пірса, і Наталі Вінсент — його найкращий друг.
Зазвичай епізоди починаються сценою в якій Пірс читає лекцію своїм студентам про аспекти людського мозку, що стає істотним в сюжеті епізоду. Закінчуються епізоди висловами про парадокси людського сприйняття.
Після Чорнобильської катастрофи квітуче місто Прип'ять було залишене людьми за одну добу і закрите для всіх назавжди. Висока радіація, мутація рослин і живих істот зробили життя людей там неможливим. Однак любителів підвищеної дози адреналіну вистачає у всі часи. Група туристів-екстремалів зважується на сумнівну екскурсію в заборонену зону. Вони й не підозрюють, що насправді ховають місця, у яких люди жити не змогли.
Керолайн і Макс точно знають, що настане час, і вони відкриють свій власний бізнес, стануть багатими і незалежними. Але поки що це лише рожеві мрії. У своїй суворій реальності вони працюють офіціантками в дешевій закусочній, збирають гроші, і все одно радіють життю. Сколочувати свій мізерний капітал дівчатам доводиться в доволі різношерстому колективі. Новоявленний хазяїн закладу, надмірно велелюбний російський кухар, 75-річний крутий перець, який працює на касі... Усі ці яскраві персонажі лише погіршують ситуацію. Але Керолайн і Макс готові за будь-яку ціну досягти своєї мети.
Серіал розповідає про клуб байкерів, які намагаються захистити своє місто від наркотиків і впливу із зовні, хоча самі грішать торгівлею зброєю. Молодий лідер клубу не надто впевнений у тому, що вибрав правильний шлях, і намагається щось змінити.
Якщо фільми про Джеймса Бонда – це пародія на суперагентів і всесвітніх лиходіїв, то стрічка «Будь кмітливим» це вже пародія власне на бондіану. Маємо так би мовити, пародію в квадраті.
Смарт (Агент 66) працює в американській розвідслужбі Контроль і мріє про складні і небезпечні шпигунські будні, але ніяких відповідальних завдань йому не доручають, поки одного разу штаб-квартира Контролю не піддається нападу терористів із злочинного синдикату «Хаос». Особи всіх таємних агентів Контролю тепер розсекречені і Шефу організації не залишається нічого іншого, як довірити недосвідченому Смарту складне завдання – покінчити з Хаосом. Допомагати і наглядати за Смартом доручають надійній, і головне, симпатичній співробітниці Контролю – агенту 99.
Бродячі ірландські шахраї - сімейство Меллоїв - стають свідками й мимовільними співучасниками дорожньої аварії, у якій гине родина мільйонерів Річів. Забравши їхні документи, Меллої вселяються в їх тільки що куплений будинок у престижному районі й вирішують «украсти чужу американську мрію»- стати звичайними добропорядними заможними громадянами США. Але чи вийде це в них?
Вони не розплутують низки загадкових доказів. Вони не проводять час у криміналістичних лабораторіях. Вони рідко використовують пістолети. Адже їхня головна зброя - розум. Члени елітного підрозділу ФБР навчились мислити, як злочинці, й щодня рятують десятки людських життів. Замість ретельного вивчення доказів вони намагаються знайти та зрозуміти мотиви злочину, вникаючи в кожен крок злочинця і прагнучи мислити, як він. Працюючи на місці злочину, ці професіонали немов розслідують його зсередини, намагаючись зрозуміти думки злочинця, якими б темними вони не були.
Коли давні друзі Теда вирішили одружитися, він вирішив, що йому теж не заважало б обзавестиcь родиною. І раптом... Тед бачить дівчину своєї мрії, відразу запрошує її на побачення та... освідчується. Але виявляється, що завоювати дівчину, у яку закоханий по-справжньому, так ще й з першого погляду - дуже непросто.
Доктор Темперанс Бреннан, блискучий, але самотній антрополог одержує те, чого вона найменше бажала – напарника. Бюро посилає їй амбіційного агента ФБР Сілі Буту, щоб допомогти у розслідуванні нерозкритих справ шляхом вивчення й ідентифікації кісток давно зниклих людей.
Але давно померлі жертви не єдине, з чим доведеться зіштовхнутися Боунс, Буту і їхній команді, розкриваючи злочин вони часто зіштовхуються з хабарництвом, корупцією.
Телесеріал про роботу співробітників криміналістської лабораторії Маямі. У кожному окремому епізоді звичайно розказується про розслідування одного-двох злочинів, скоєних в Маямі чи його околицях.
Серіал не має єдиного сюжету, але в кожному сезоні є скрізні сюжетні лінії, звичайно пов'язані з розслідуванням серійних вбивств. Також робиться акцент на особисті проблеми і складнощі співробітників — сімейні проблеми, психологічні травми, відносини з колегами по роботі і родичами. У серіалі особливо широко зачіпається безліч складних соціальних і особистих проблем, незвичайні людські захоплення і звички, часто непіддатливі однозначному визначенню і оцінці.
Переїзди по всьому світу, боротьба з «поганими хлопцями», подвійне життя і небезпека, що підстерігає на кожному кроці. Для Сідні Брістоу це - звичайний день на її незвичайній роботі. Вона - агент надсекретного підрозділу - групи СД-6.
Одного разу від свого батька Джека Сідні дізнається страшну правду: виявляється, вона працює на міжнародну шпигунську організацію. Відчуваючи себе обдуреною, Сідні присягається знищити СД-6. І стає подвійним агентом ЦРУ.
У центрі подій — Ґріфіни — неблагонадійна родина, що складається з батьків Пітера та Лоїс, їхніх дітей Меґ, Кріса та Стюї, та їхнього антропоморфного собаки Браяна. У шоу часто використовуються врізки, часто у вигляді коротких уривків-пародій на явища американської культури, політики, або повсякдення.